编者按：为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供宝贵的临床借鉴。

主题述评

巨型肝可见于晚期肝癌、充血性心力衰竭、布加综合征、酒精性肝病、肝小静脉闭塞征、肝淋巴瘤等疾病，也可见于肝脏淀粉样变性，临床较为罕见。近日，爱尔兰文森特大学医院Clifford教授等报道了一例关于肝淀粉样变性病例[1]。本文对该病例进行摘译，并结合西部战区总医院消化内科以往该病病例进行阐述，以期帮助进一步提高肝脏淀粉样变性的临床诊治。

病 例 1

Clifford等[1]报道一例肝淀粉样变性，患者为老年男性。

主诉：“进行性呼吸困难伴消瘦6月”

既往史：有酗酒史。

体格检查：恶病质，肝肿大。

实验室检查：γ-谷氨酰转移酶219 IU/L，碱性磷酸酶194 IU/L；凝血：国际标准化比值（INR）1.58；血象：血红蛋白为10.8 g/dL。BNP：6389 pg/mL。肾功、肿瘤标志物、乳酸脱氢酶（LDH）、病毒和自身免疫筛查均为阴性。

影像学检查：胸部、腹部和骨盆CT示肝脏肿大，伴有明显的腹部和纵隔淋巴结肿大。PET-CT示肝脏肿大和多个代谢活跃的胸部淋巴结肿大。超声支气管镜检查（EBUS）淋巴结取样结果示恶性肿瘤阴性。

其他检查：行超声引导肝活检，图1A显示腹部CT门脉期肝脏的冠状重建。肝脏延伸至肋缘以下，最大径为27 cm。肝脏形态正常，增强不明显，无肝脂肪变性或局灶性肝损伤。图1B显示HE染色的肝活检标本示，胞浆内嗜酸性物质沉积，残留肝细胞极少。图1C显示刚果红染色示淀粉样蛋白存在。进一步行免疫组化分析证实了淀粉样蛋白染色与抗体λ轻链阳性。

图1. 经超声引导下肝活检A：腹部CT门脉期肝脏冠状重建；B：HE染色病理组织切片；C刚果红染色病理组织切片

蛋白质组学分析支持淀粉样变性的诊断。血清电泳为M蛋白阳性，在血清和尿液免疫固定上发现单克隆IgA λ带。骨髓活检显示骨髓细胞过多，有40%浆细胞和相关淀粉样沉积。MRI进一步检查显示，向心性轻度左心室心肌增厚，心内膜下弥散性晚期钆增强，保留了浸润性心肌病可疑的左心室整体收缩功能。这是淀粉样变性的高度敏感和特异性发现[2]。

治疗经过：此例患者完成了5个周期环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松（CyBorD）治疗，在第1周期后有完全反应。由于严重的周围神经病变，患者停止了治疗，但在诊断后四个月内保持稳定。

病 例 2

2014年西部战区总医院消化内科曾报道一例[3]原发性淀粉样变性致巨大肝伴高尿酸血症[3]，患者中老年男性。

主诉：“腹部胀痛、纳差1月，症状加重伴双下肢水肿4天”

查体：腹部膨隆，腹壁未见静脉曲张，全腹轻微压痛，剑突下７cm、肋缘下8 cm可触及肝脏下缘，质硬（似砖头样），触之疼痛，肝区叩击痛明显，移动性浊音阳性。

实验室检查：血常规示，白细胞计数7.22×109/Ｌ、中性粒细胞比值56.60％、红细胞计数4.8×109/Ｌ、血红蛋白浓度95ｇ/Ｌ、血小板计数447×109/Ｌ；血生化检查示，钠129.30 ｍmol/L、钾5.29 ｍｍol/L，157.0 μｍol/L、尿酸630.3 μｍol/L、白蛋白 24.27ｇ/L、TBil 15.16 μｍol/L，ALT 42.70 U/L、AST 55.40 U/L、GGT 613.80 U/L、ALP 470.70 U/L、AFP 4.80 ng/mL；凝血PT 11.90 s、INR 1.12、APTT 29.90 s。其余未见异常。

影像学检查：腹部CT提示(1)肝脏明显肿大，脾稍大；(2)脾脏边缘中度强化团块影，局部隆起；(3)胆囊壁增厚，呈明显强化；(4)门静脉主干增粗，下腔静脉显影较淡；(5)腹腔积液。心电图、心脏彩超及胸部平片未见明显异常。

其他检查：肝穿刺活组织病理检查结果示：肝淀粉样变性（图2），因此患者得以确诊，由于患者血清尿素及肌酐轻微增高，因此未行肾脏穿刺活组织病理检查。

图2. HE染色病理组织切片

治疗经过：给予腹腔穿刺引流，保肝治疗、口服强的松片、利尿后症状好转出院。出院后继续保肝、利尿治疗。２个月后来院复查，肝肾功能、电解质、尿酸及凝血等较出院时无明显变化，腹部超声示少到中量腹水。后续随访，患者病情恶化，最终因肝功能衰竭死亡。

专家点评

肝肿大原因多样，包括肝癌等占位性病变、酒精等导致大量肝细胞炎性水肿、窦后性门脉高压引起淤血及肝窦广泛扩张、病毒感染等致肝内吞噬细胞系统激活、淀粉样与淋巴瘤细胞等物质大量沉积等原因。

淀粉样变性是由浆细胞失调引起淀粉样物质沉积于细胞外基质一种罕见的疾病，可分为原发性、继发性和家族性等几类，可累及肝、心、肾等多个器官，侵及肝脏时称为肝淀粉样变性。临床上大多数患者表现为非特异性症状，肝功能受损、体重下降、乏力等，易误诊为肝硬化、肝癌等类型肝病。目前国外有关肝淀粉样病变案例报道五百余篇，国内对于该疾病的报道不足百例。

一般查体患者多有肝脏肿大（图3为西部战区总医院消化内科2例患者查体）。实验室检查示肝功能损害程度与肝淀粉样变性程度不一致。主要表现为GGT，ALP明显升高，当疾病进展、肝功能受损逐渐加重常伴低蛋白血症、高脂血症、凝血功能障碍[4]。

图3. 患者查体

肝淀粉样变性的确诊主要依靠肝穿刺组织活检病理，典型表现为淀粉样沉积物HE染色为淡红色丝状团块，刚果红染色为砖红色，偏振光显微镜下呈现黄绿折光，遇碘则为棕褐色，再加稀硫酸呈蓝色。镜下病理特点主要为：肝组织窦周隙内大量粉红染细颗粒无结构物质；肝板受压萎缩变窄，纤维组织增生，纤维间隔形成，小叶结构紊乱；少量肝细胞内色素颗粒沉着；肝窦内炎细胞浸润不明显；部分可见汇管区扩大、纤维组织增生及轻度界面炎[5]。

肝淀粉样变性的超声、CT或MRI检查无特异性，有关MRI表现报道较少。在王伟等[6]研究中报道，肝淀粉样变性患者MRI上表现为T2WI肝实质信号均匀减低，质地细腻，纹理减少；肝实质强化似“窗凌花”样改变，常同时伴有脾脏或肾脏的低血流灌注征象。

已有报道[7]称可利用基因及蛋白组学对淀粉样变进行诊断，但临床应用尚未推广。最新指南[8]中也提及了最常用的生物标志物包括TnT和NT-proBNP。肌钙蛋白I（TnI）、B型钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）和高敏感性TnT也有确切的预后价值。

目前肝脏淀粉样变尚无特异性治疗方法，治疗目的主要是防止淀粉样物质的进一步沉积，促进或加速已沉积的淀粉样物质吸收。治疗方法主要包括自体造血干细胞移植和使用马法兰、泼尼松、硼替佐米等治疗，或联合使用这些药物如马法兰和泼尼松方案（MP方案）提高患者生存率。针对原发性淀粉样变性可采用化学治疗或自体干细胞移植等；继发性淀粉样变性常采用针对原发病的治疗措施；当患者出现相应器官衰竭时，可采用器官移植的方法[9]。

肝淀粉样变性临床表现多样，误诊率高，预后较差，未经治疗患者的中位生存时间为10～14个月，随着对该疾病的认识及联合化疗方式的应用，30%的患者生存期可达10年以上[10]。因此，对于临床遇到不明原因肝脏肿大合并ALP及GGT升高明显，且对症支持疗效不佳时，应警惕肝淀粉样变性可能，及时动员患者行肝穿刺活检术，这对于提高肝脏疾病诊治水平具有重要意义。早期诊断、早期干预，及时处理相关并发症。可对患者预后起到一定的改善作用。

参考文献：

[1] Clifford C, Ryan R, Houlihan D. An interesting case of hepatomegaly. Gastroenterology. 2022 Aug 10:S0016-5085(22)00945-3.

[2]. Gertz MA, Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2020 update on diagnosis, prognosis, and treatment. American Journal of Haematology.2020;95:848-860.

[3] 汤善宏，程双平，秦建平，等．原发性淀粉样变性致巨大肝伴高尿酸血症１例报告．临床肝胆病杂志，2014,30(10):1076-1077.

[4] 汤善宏, 曾维政, 吴晓玲,等. 肝淀粉样变性的临床特点及随访. 世界华人消化杂志, 2014(30):4.

[5]余思邈。王亚超，朱云，等．12例肝淀粉样变性患者临床特征分析．临床肝胆病杂志，2018，34(4)：836—839．

[6] 王伟, 李雪芹, 张海英, 等. 肝淀粉样变性与肝窦阻塞综合征临床及影像特征的鉴别分析. 磁共振成像, 2021, 12(2): 74-78.

[7] Piney JH, Hawkins PN. Amyloidosis. Ann Clin Biochem,2012,49(Pt 3):229-241.

[8]刘志红, 黄晓军, 陈楠, 等. 系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南.中华医学杂志, 2016, 96(44): 3540-3548.

[9]孙超, 陈立畅, 徐玉敏, 等. 腹水为首发表现的肝淀粉样变性. 中华消化杂志, 2020, 40(5) : 345-348.

[10] Weiss BM, Wong SW, Comenzo RL. Beyond the plasma cell: emerging therapies for immunoglobulin light chain amyloidosis. Blood,2016,127(19):2275-2280.

撰稿人

李雪，西部战区总医院消化内科，成都中医药大学研究生院

审稿人

汤善宏，西部战区总医院消化内科主任

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